二代靶向药有哪些？

自从吉非替尼问世，肺癌的靶向治疗已经有十几年的历史，这十几年间，靶向药物为无数患者带来了生的希望。大家发现了吗，一代靶向药和三代靶向药都名声在外，为很多病人和家属熟知，反而二代靶向药却有点寂寂无名的感觉。今天专门讲一下目前问世的肺癌针对EGFR的二代靶向药。

与一代靶向药不同的是，二代靶向药不可逆的抑制主流的EGFR突变蛋白，一旦和突变蛋白结合就不下来了，因而理论上能有更好和更持久的抑制效果。

1.阿法替尼 阿法替尼（Afatinib）代号2992，商品名吉泰瑞。虽然顶着全球首个二代EGFR-TKI的光环，但一直存在很大争议。在与一代EGFR-TKI吉非替尼用于一线治疗EGFR阳性的非小细胞肺癌患者的头对头试验中，并未表现出明显的临床优势，从LUX-LUNG 7这一临床试验的结果来看，阿法替尼并未达到显著突破的预期效果，特别是总生存时间并未明显改善（24.5vs27.8 个月）；与此同时，阿法替尼副作用大于一代，很多患者因为无法耐受的腹泻、皮疹等副作用而停药。虽然如此，阿法替尼还是有一些独特的优势，EGFR上存在一些罕见突变，比如G719x、L861Q、S768I、Her2、erbB3、erbB4等。有研究显示阿法替尼的疗效在EGFR罕见突变患者中较第一代EGFR靶向药具有统计学上的显著优势。此外，阿法替尼也是唯一获批用于肺鳞癌的二线靶向药。

2.达可替尼 达可替尼商品名多泽润，是辉瑞公司研发的二代靶向药。于2018年9月27日获FDA批准用于19del 和 21-L858R突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。2019年5月在中国获批上市。达可替尼除了抑制EGFR蛋白，它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，不仅可能延缓一些患者的耐药问题，还能帮助HER2突变患者。在国际多中心临床研究中，达克替尼组中位无进展生存期为14.7个月，而使用吉非替尼的患者为9.2个月，延长了5.5个月，降低了41%的疾病进展风险。如果单独分析中国患者数据，这个数字更是达到18.4个月。从总生存期来看，吉非替尼患者中位生存期为26.8个月，而达可替尼达到34.1个月，提高了半年多。如果一线使用达可替尼，平均总生存已经接近3年。而且与吉非替尼比，似乎可以延缓脑转移的发生。

为何二代靶向药存在感不强？

主要在于三代靶向药奥西替尼试验数据充分，疗效太好，而且上市较早，很多人跳过二代靶向药，直接使用三代药物。比如达可替尼，其实十年前就开始研发了，结果在与特罗凯的头对头研究中，并未显示出明显的生存差异，且副作用更大。可以说二代靶向药是比较尴尬的靶向药，美国和新加坡的专家曾经专门发文章调侃，别人都是很明确的第一代、第二代、第三代靶向药，这个达克替尼，恐怕应该要算“迷失的一代”了。