肺出血－肾炎综合征

肺出血－肾炎综合征（基膜性肾小球肾炎，Goodpasture综合征）

【病因】

　　(一)发病原因

　　确切病因不清，可能为多种病因共同作用的结果。一般认为与以下因素有关：

　　1.感染 呼吸道感染，特别与流感病毒感染是本病最常见的诱因。最近研究发现获得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，机体易产生抗GBM抗体。Calderon等报道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型胶原α3链抗体(抗GBM抗体)阳性，提示卡氏肺囊虫肺炎时肺泡损害可以诱发肺出血-肾炎综合征。

　　2.接触汽油蒸汽、羟化物、松节油及吸入各种碳氢化合物。

　　3.吸入可卡因 Perez等报道1例长期吸烟的患者在吸用可卡因3周以后发生了肺出血-肾炎综合征。

　　(二)发病机制

　　由于某些病因使机体同时产生了抗肺泡、肾小球基底膜抗体，并由此攻击了肾小球与肺，发生Ⅱ型变态反应。至于同时向肺泡和肾小球发生免疫复合物沉积并激活补体(Ⅲ型变态反应)的发病机理，尚无确切的解释。

　　1962年Steblay等人证实，肺出血-肾炎综合征的肾小球基底膜(GBM)损害是由抗GBM抗体介导，遂后大量的研究工作集中于分离和研究GBM组分，寻找抗体针对的相应抗原及表明抗原的分子结构与特征。近年来随着分子生物学及生物化学的飞速发展，人们在新发现的胶原Ⅳ的α3(Ⅳ)链中，证实α3(Ⅳ)链的NC1结构域是Goodpasture自身抗原，又称Goodpasture抗原，继而克隆了该抗原基因Co14A3，定位于第二条染色体q35～37区域。

　　应用间接免疫荧光和免疫电镜技术证实，Goodpasture抗原不仅见于GBM，也分布于肾小管基膜(TBM)、肺泡毛细血管基膜(ABM)及其他组织基膜(如脉络膜、角膜、晶体、视网膜血管基底膜等处)，但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM，抗原的隐匿性造成其暴露过程的可逆性，体外可通过6mol盐酸胍或pH 3的强酸条件暴露α3NC1结构域，但体内抗原是如何暴露并产生免疫应答损伤GBM尚未完全明了。目前推测，在生理条件下Goodpasture抗原隐匿在胶原Ⅳα3NC1结构域中，各种诱发因素(毒素、病毒感染、细菌感染、肿瘤、免疫遗传因素)及内毒素等均可激活上皮、内皮及系膜细胞增殖，并释放炎性介质(IL-1、RDS、前列腺素、中性蛋白酶等)、GBM等在细胞酶作用下，胶原Ⅳ高级结构解离，暴露Goodpasture抗原决定簇，刺激机体产生抗体，导致免疫损伤。由于在全身毛细血管内皮层中唯有肾小球毛细血管的内皮层有窗孔，使得抗体可以与GBM抗原直接接触而致病，而ABM只有当受到某些外界因素(如感染、吸烟、吸入汽油或有机溶剂)影响后，破坏其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出现病症，此即为何肾脏最易受累且受累程度与抗体滴度相一致，而肺部受累程度与抗体滴度不一致的缘故。

　　本病患者HLA-DR2等抗原频率明显增高(达89%，正常对照仅32%)，应用基因DNA限制性片段长度多态性分析还显示本病与HLA-DR4、HLA-DQβ链基因DQWLb和DQW3相关。表明HLA二类抗原相关的淋巴细胞在本病起一定作用。有实验发现，如果仅给受试动物抗GBM抗体虽可产生GBM线条状沉着，但不发病，只有同时输入患病动物T细胞后受试动物才发病，如此证实T细胞在本病发病机制中起重要作用。近年的研究也发现，某些细胞因子如肿瘤坏死因子，IL-1可以加重本病的发展。

　　肺部病变表现为 肺丰满胀大，表面有较多出血斑。光镜下可见肺泡腔内有大量红细胞及很多含有含铁血黄素的巨噬细胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纤维化，肺泡细胞肥大。电镜下可见肺泡基底膜增厚及断裂，内皮下有电子致密物呈斑点样沉积，而内皮细胞正常。免疫荧光检查可见毛细血管壁有IgG、C3呈连续或不连续线样沉积。

　　肾脏病变可见到双肾柔软呈灰白色，表面有多数小出血斑点。光镜下多数呈新月体性肾炎的病变特征，但内皮及系膜细胞增生一般不重，可见毛细血管纤维素样坏死，晚期肾小球纤维化，肾间质可见炎症细胞浸润及间质小动脉炎，肾小管变性，萎缩和坏死。电镜下可见球囊下皮细胞增生。形成新月体，系膜基质增生，基底膜断裂。肾小球毛细血管壁一般无致密物沉积，偶见内皮下有电子致密物呈斑点样沉积。免疫荧光检查可见IgG(100%)，C3(60%～70%)沿肾小球毛细血管壁呈线状沉积。部分患者远曲小管基底膜上抗体IgG阳性。

　　既往认为本病征主要是由基底膜(GBM)抗体解导引起，免疫荧光检查示IgG沿肾小球基底膜呈线条状沉积，此症仅一部分可确诊为肺出血-肾炎综合征，另一部分患者临床酷似肺出血-肾炎综合征，但其免疫荧光则示IgG沿GMB呈颗粒状沉积，血中抗GBM抗体阴性。实际此部分病例系免疫复合物性肾炎(ICGN)。自身免疫机理在本病起重要作用，表现为ICGN者，是由于免疫复合物沉积于肾小球及肺泡的相应部位而引起。临床上肺部病变出现于肾病变之前，肾功能多急速恶化，可于数周至数月内死亡。

【症状】

　　临床表现

　　本病可发生于任何年龄，但多为20～30岁的男性青年，患者一般表现除非合并感冒，多无发热。常有疲乏、无力、体重下降等。其临床特征性表现为三联征：肺出血、急进性肾小球肾炎和血清抗GBM抗体阳性。

　　1.肺出血 典型患者除非合并感染，一般无发热。肺部最重要的表现为咯血，约49%的患者咯血为首发症状，从咯血丝至大咯血不等，重症(尤其吸烟者)大咯血不止甚至窒息死亡，患者多伴气促、咳嗽气喘、呼吸困难，有时有胸痛症状，肺部叩诊呈浊音，听诊可闻湿啰音。肺CO摄取率(Kco)为早期而敏感的肺功能改变指示，在肾衰及肺水肿患者该值下降，而肺出血时此值上升。

　　一般肺部症状可先于肾脏表现数天、数周、或数年出现。肺部出血可轻可重，也可严重至危及生命。大量或持续出血可发生缺铁性贫血。一旦出现胸痛，应注意排除系统性红斑狼疮、血管炎或肺栓塞等病变。肺部X线显示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外周散射，肺尖常清晰。咯血和肺部浸润是肺部病变的特征。

　　2.肾脏病变 肾脏病变的临床表现多样，轻度肾小球损害者，尿液分析和肾功能可正常，临床主要表现为反复咯血，肾活检仍然可显示典型的抗基膜抗体线状沉积的免疫学特征。典型患者肾功能损害发展较快。有少尿或无尿者，血清肌酐浓度逐日升高，于3～4天内达到尿毒症水平;无少尿者，肾脏损害常为急进性发展，血清肌酐浓度每周升高，数月内发展至尿毒症。大多数患者其特征性表现是进行性肾功能损害。据统计，81%患者于1年内发展为肾功能衰竭。血压正常或轻度升高。尿液分析呈现血尿和蛋白尿，常有红细胞管型，少数患者有大量蛋白尿及肾病综合征。

　　3.特殊表现

　　(1)肺出血-肾炎综合征向其它病理类型的肾小球疾病转化：Elder等报道1例患者有典型的肺-肾脏病理表现与临床表现，肾功能保持良好，血清与组织抗GBM抗体呈阳性，显著缺铁性贫血，免疫抑制治疗后贫血改善，血清抗GBM抗体消失。9个月后发生了肾病综合征，肾活检复查显示膜性肾病不伴抗GBM抗体肾内沉积。

　　(2)其他病理类型的肾小球疾病向肺出血-肾炎综合征转化：Thitiarchakul报道1例特发性膜性肾病患者，病程中肾功能急性恶化，伴有咯血、严重高血压及血清抗GBM抗体阳性，肾组织检查显示典型抗GBM免疫病理表现，使用大剂量激素、CTX及血浆置换无效。

　　(3)肺出血-肾炎综合征只局限于肺或肾一个器官：Patron等报道1例单纯性肺出血-肾炎综合征。Perez等报道1例可卡因诱发的肺出血-肾炎综合征，只有典型肾脏改变，肺泡基膜没有IgG及C3呈线样沉积。其他如抗基底膜抗体结合于脉络膜、眼、耳，偶可引起相应的表现，如眼底出血及渗出，其发生率可高达11%，可能是急剧发展的高血压所至。

　　诊断

　　1.肺出血-肾炎综合征的诊断关键 是确定机体有无抗GBM-肺泡基膜自身体液免疫过程。存在该过程的特征性表现：

　　(1)血清抗GBM抗体阳性。

　　(2)肺泡及肾脏基膜有IgG呈线样沉积。

　　2.典型患者的诊断完全符合下列三联征

　　(1)肺出血，肺泡基膜IgG呈线样沉积。

　　(2)急进性肾炎综合征，肾脏大量新月体形成(毛细血管外增生性肾炎)，可伴毛细血管坏死，GBM有IgG呈线样沉积。

　　(3)血清抗GBM抗体阳性。

　　3.肺出血-肾炎综合征诊断的注意事项

　　(1)有些患者肺和(或)肾脏的表现轻微，或者两个脏器不同步发生病变。有时抗基膜自身免疫过程只发生于肺或肾脏中的任一脏器。

　　(2)抗GBM肾炎与其他类型的肾小球疾病(主要是膜性肾病)之间有时可相互转变(见临床表现)。

　　(3)偶尔自身免疫功能紊乱会产生非特异性基膜抗体，还可引起肺肾以外的器官损害。

　　(4)个别情况下如自身免疫高度活动期，大量抗GBM抗体沉积，可发生一过性血清抗GBM抗体阴性。有报道1例有典型的肺出血-肾炎综合征肾脏临床与病理表现的患者，同时伴有肺部损害，血清抗GBM抗体阴性，他认为这可能是由于高度活动期间抗体在靶器官内大量沉积所致。

　　(5)肺出血-肾炎综合征与血管炎并存。Rydel等报道1例18岁的男性肺出血-肾炎综合征患者，在进行血浆置换及使用细胞毒性药物过程中发生难治性癫痫，MRI显示多发性腔隙性脑梗死(Multiple Lacunar Infarcts)，脑脊髓膜活检显示血管炎，但血清ANCA持续阴性。给予大剂量皮质激素及细胞毒性药物后，再使用抗癫痫药可症状控制。Kalluri等报道1例结节性肺部浸润与急性肾衰竭患者，c-ANCA阳性，肾脏组织检查显示新月体性及坏死性肾炎，IgG及C3在肾小球内线样沉积，血清有高滴度抗GBM-IgG。

【饮食保健】

　　适宜食物

　　1、主食及豆类的选择小米、高粱米、蚕豆、赤小豆、玉米面、大米、麦淀粉等。

　　2、肉蛋奶的选择鲤鱼、鲫鱼、黄鱼、青鱼、黑鱼、银鱼、猪肉、猪肾、乌鱼、鸡肉、鸭肉等;胆固醇高者应以补充鱼类优质蛋白为主。

　　3、蔬菜的选择冬瓜、黄瓜、胡萝卜、荠菜、生菜、青椒、西葫芦、茄子、白菜、金针菜、菜花、莴笋、卷心菜、番茄、丝瓜、倭瓜、茄子、空心菜、茭白、笋、马兰头、山药、莲藕、草菇、紫菜、荸荠等。

　　4、水果的选择西瓜、甜瓜、葡萄、柑、橘、猕猴桃、草莓、菠萝、橄榄、李子、苹果、等。

　　患者不适宜吃什么？

　　忌辛辣刺激性食物如：辣椒、胡椒、芥末、咖喱等。多用味精会引起口渴而欲饮水，故味精亦应少用。

　　忌含氮浸出物肾炎病人因肾功能不好，对氮元素的排出不能及时完成，氮元素作为机体代谢废物之一，在肾功能减弱的情况下，应减少含氮物质的摄入，此类物质为无药膳协同配伍的单纯鸡汤、鱼汤、肉汤、鸭汤等。忌食食物主要有咸菜、咸蛋、酱菜、腐乳、馒头(加苏打或碱)、海鱼、公鸡、猪头肉、鹅、菠菜、辣椒、胡椒、芥末、咖喱等。

　　限制食盐忌食咸菜、酱、豉、腌制制品。

　　忌植物蛋白质植物蛋白质中含大量嘌呤碱，能加重肾脏中间代谢的负担，故不宜食用，如黄豆、绿豆、蚕豆、豆浆、豆腐、豆芽等。

　　忌含有高嘌呤食物如：猪头肉、沙丁鱼、鸡汤、牛肉汤、芹菜、菠菜、羊肉、狗肉、雀肉、兔肉、油腻之品花生等。

　　忌食草酸钙高的蔬菜如竹笋、韭菜、茭白等。

　　禁食高磷食物，禁食如：蛋黄、鱼卵、脑等。

　　一日参考膳食急性肾炎食谱

　　早餐：大米、面粉、白糖、肉松，如：米粥、包子、肉松;

　　加餐：苹果;

　　午餐：大米、冬瓜、猪肉，如：米饭、肉末冬瓜;

　　加餐：酸奶;

　　晚餐：大米、茄子、西红柿、糖，如：烧茄子、西红柿拌糖、米饭。

【护理】

　　Goodpasture综合征可迅速致死.死亡原因常为肺出血和呼吸衰竭,在急性期常需气管插管,辅助通气和血透.随后的处理依赖于大剂量皮质类固醇的使用(甲基强的松龙每日7~15mg/kg,分次静脉注射),免疫抑制剂环磷酰胺及反复血透排除循环中抗肾小球基膜抗体.免疫抑制治疗的疗程变动较大,在某些病人则可能需要12~18个月.早期综合使用这些措施可保护肾功能,晚期肾疾病可行长期血透或肾移植.

【治疗】

　　1、积极参加体育锻炼。选择适合自身实际情况的运动项目，以增加体质，提高机体的防病能力。

　　2、注意清洁卫生。经常沐浴，更换衣裤，避免或减少上呼吸道及皮肤感染，可大大降低急性肾小球肾炎的发病率。

　　3、若发生感染性疾病，应及时使用抗菌药物，对于慢性感染病灶，如扁桃腺炎、咽炎、龋齿及中耳炎等，应尽早彻底治疗。

　　4、在链球菌感染流行时，可在医生的指导下，短期使用抗菌药物预防，以减少发病。

【检查】

　　1.尿液检查 镜下可见血尿，红细胞管型，颗粒管型，白细胞增多，多数为中等量尿蛋白，少数可见大量蛋白尿。

　　2.痰液检查 痰液显微镜检查可见具有含铁血黄素的巨噬细胞和血性痰。

　　3.血液检查 若肺内出血严重或持续时间长，可能有较严重的小细胞、低色素性贫血，Coomb试验阴性，半数患者白细胞超过10×109/L。

　　4.血液生化 早期BUN、Scr、Ccr正常，但随病情进展而BUN和Scr进行性增高，Ccr进行性减少。肾功能严重减退者GFR5ml/min。

　　5.特异性检查 在病程早期，用间接免疫荧光法和放射免疫法测定血中循环抗基膜抗体，血清抗GBM抗体多呈阳性。间接免疫荧光法的敏感性为80%，放射免疫法测定的敏感性大于95%，两者特异性可达99%。有条件可通过免疫印迹和ELISA方法测定抗NC1抗体，特异性地诊断肺出血-肾炎综合征。

　　6.影像学检查 肺部X线显示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外周散射，肺尖常清晰。肺部浸润是肺部病变的特征。肺部X线改变早期与肺水肿相似，咯血停止后短期内可被吸收。

　　7.电镜检查

　　(1)肺部典型病变是肺泡出血、含铁血黄素沉积和纤维化。电镜见肺泡壁毛细血管基底膜变性、断裂和灶性增生，可见电子致密物沉积。免疫荧光检查可见IgG和C呈线状沉积。

　　(2)肾脏典型病变，一是弥漫性肾小球受损，肾脏常增大并有大量新月体形成，新月体呈周围型(毛细血管外增生性肾炎)，可伴毛细血管坏死，GBM有IgG呈线样沉积。二是严重的肾小球萎缩出现弥漫性肾小球纤维化及间质纤维化。电镜检查可见肾小球基底膜变性断裂、皱缩或弥漫性增厚。

　　8.光镜检查 可见局灶性或弥漫性坏死，肾小球有抗肾小球基底膜抗体沉着，上皮细胞增生形成新月体占50%以上。

　　9.免疫荧光检查 可见沿肾小球基底膜内皮有线状沉积物(主要为IgG、IgA、IgM、C3和纤维蛋白原)。若沉积物为高低不平颗粒样，则是其他疾病引起的肺、肾综合征。

【鉴别】

　　肺出血-肾炎综合征的主要表现是肺肾综合征及急进性肾炎，所以本病需与以这两种表现为主的多种疾病相鉴别。

　　1.肺肾综合征 可引起肺肾综合征的疾病除了肺出血-肾炎综合征之外还有多种，如ANCA相关性系统性血管炎、SLE及感染引起的肾炎。此外，肾静脉血栓所致的肺栓塞、终末期肾衰所致的充血性心力衰竭也可发生咯血。Ent等报道2例儿童患者，免疫复合物沉积同时引起肺出血与肾小球肾炎。Hernandez报道1例特发性细支气管闭塞(Idiopathic BronchiolitisObliterans)患者发生了急进性肾炎，组织学检查在肺和肾内都发生了大量IgA沉积。

　　免疫复合物肾炎时肾小球毛细血管有颗粒样沉积，电镜检查可见电子致密物，血清抗GBM抗体阴性，而循环免疫复合物可阳性，与肺出血-肾炎综合征区别不难。

　　2.狼疮性肾炎 此病患者表现急进性肾炎时，可出现急性肾功能衰竭伴肺出血症状，易与肺出血-肾炎综合征混淆。但该病多见年青女性，一般有皮肤、关节等全身多系统损害，血清免疫学检查可助诊断。

　　3.小血管炎肾炎 此类疾病可有肺出血表现而近似肺出血-肾炎综合征。但该病多见于50～70岁中老年人，有乏力、低热、体重下降等全身症状明显，血抗中性粒细胞胞质抗体(antibodies to neutrophil eytoplasmic antigens，ANCA)阳性。其中韦格纳肉芽肿者可呈间质性炎症，两者偶可同时存在。

　　在许多血管炎中，小血管炎有两种即Wegener肉芽肿及镜下多血管炎，这两种小血管炎其靶抗原分别为蛋白酶3(Proteinase 3)及髓过氧化酶(Myeloperoxidase，相应的抗体(c-ANCA及p-ANCA)是引起小血管损害的原罪抗原，对小血管炎具有重要诊断价值。在Wegener肉芽肿及镜下多血管炎时，上下呼吸道及肾脏最常受累。Wegener肉芽肿的形态学改变多种多样，在口咽、鼻旁窦、气管等处主要表现为溃疡性变化，而肉芽肿样变可有可无。所以，组织学检查，尤其是小块活组织检查时，不能轻易排除Wegener肉芽肿之诊断。Wegener肉芽肿及镜下多血管炎在肾脏可表现为局灶性节段性坏死性肾小球肾炎，常伴有新月体形成，肾小球内免疫沉积罕见。

　　4.急性肾炎伴左心衰竭 此病可有血痰及呼吸困难表现，与肺出血-肾炎综合征类似，但该病多见于青少年患者。多有链球菌感染史，常因严重高血压、水钠潴留而产生水肿、充血性心力衰竭。肾活体病理检查可资鉴别。

　　5.急进性肾炎 急进性肾炎(新月体性肾炎)的免疫发病机制除了抗GBM肾炎外，免疫复合物肾炎及细胞免疫性血管炎也可引起典型的新月体肾炎及急进性肾衰竭。临床鉴别要点(表1)。

　　

【并发症】

　　绝大多数病人并发贫血，可出现大量甚或致命的肺出血，可发生呼吸功能衰竭;出现肾病综合征的所见，肾功能障碍发展迅速，约81%病例发展为肾功能衰竭;可发生高血压、肝脾肿大、心脏扩大，可有眼底异常改变、皮肤紫癜、便血等。