重症哮喘患者的管理具有相当挑战性

一、前言
在美国，每年有200多万人因哮喘急性发作而就诊于急诊科。多达4%的患者对传统治疗没有反应，甚至可能需要重症监护病房（ICU）治疗，其中三分之一的患者最终需要气管插管（ET）和机械通气（MV）。与其他大多数需要MV的情况不同，哮喘患者往往有更好的预后，报道的生存率为80%-100%。
对重症哮喘患者实施机械通气是一项有挑战性的任务。这些患者可能出现潜在的严重并发症，如低血压、心律失常、肺气压伤、喉痉挛、严重支气管痉挛、吸入性肺炎和癫痫等。需要接受MV的致命性哮喘（NFA）的危险因素包括年轻患者、对正规治疗依从性差、门诊随访差、发病前一年急诊就诊3次以上、近期住院、既往NFA发作和既往MV史。重症哮喘患者进行MV的适应症包括出现发绀表现、高流量吸氧后动脉氧分压（PaO2）仍60mmHg，逐渐升高的PaCO2（高碳酸血症）、心动过缓、持续性酸中毒、意识水平进行性下降、衰竭征象、胸腹矛盾运动、寂静肺和呼吸骤停。由于哮喘急性加重的患者常存在过度通气而致PaCO2降低（35mmHg），因此当出现动脉PaCO2升高甚至正常时提示出现了严重的气道阻塞，常意味着即将发生呼吸骤停。
在本文中，我们回顾和讨论了关于NFA患者管理的实践指导，并描述了基础和高级MV的原则和技术。
二、讨论
1、气管插管及药物选择
气管插管，在局部麻醉的帮助下降低气道反射敏感性，最好是由最有经验的临床医师尝试，因为即使是针对气道很小的操作都可能导致喉痉挛和支气管痉挛的程度加重。哮喘与鼻息肉有密切的联系，因此经口气管插管比经鼻气管插管更受欢迎。由于气道阻力与ET导管半径的四次方成反比，而哮喘的病理学特点主要是支气管痉挛相关的气道阻力增加，因此必须考虑使用能够通过声门的最大直径的ET导管（例如成人导管内径为8-10mm）。较大直径的ET导管也有助于吸痰和支气管镜下清除分泌物。
儿科患者应给予额外的关注。因为相对较小的气道直径和ET导管，加上较高的静息呼吸频率（RR）和增加的氧需求比例，使他们发展为动态过度充气的风险更大。
血流动力学不稳定主要是由于哮喘患者的心肺交互作用更加显著造成的，这是一个值得关注的问题。由于气体陷闭（动态过度充气）导致的胸腔内压升高，可进一步引起肺动脉阻力和右心压力的急剧升高，从而影响静脉回流、右心室前负荷、右心室后负荷，进而影响左心室舒张末期容积和心输出量。本已减少的左心回血量可能进一步受到压力诱导的室间隔向左移位（心室相互依赖）的影响。此外，由于过度通气使气道失水增加导致的脱水、潜在气胸发生或全身性脓毒症等均是哮喘患者在气管插管前应评估的其他潜在的低血压原因。针对这些情况的干预措施包括适当的液体复苏和在插管期间考虑推注血管加压药。
在选择合适的诱导剂时，氯胺酮和丙泊酚均具有支气管扩张的作用。然而，由于患者在静脉麻醉诱导时交感神经刺激消失，再加上丙泊酚舒张血管的特点，应谨慎使用这类以及其他可能导致血流动力学不稳定的药物。除了可以考虑选择氯胺酮诱导之外，依托咪酯由于其对心血管血流动力学的良好影响，也可考虑使用，尽管它没有支气管扩张作用。
琥珀酰胆碱和非去极化肌松剂对哮喘患者都是安全的。虽然阿曲库铵和米曲库铵与剂量依赖性组胺释放有关，但只有轻微的心血管效应，未见明显加重支气管痉挛的报道。
由于持续危险的高碳酸血症/动脉低氧血症，或人机交互难以控制（不同步），重症哮喘患者可能需要持续的麻醉和镇静。然其使用时间必须尽可能短，因为非去极化肌松剂与糖皮质激素的联合应用将使哮喘患者发展为严重肌病的风险增加。一项研究表明，接受神经肌肉阻滞剂治疗的哮喘患者发生急性肌病的比例为30%，肌松治疗时间越长，风险就越高。在选择维持镇静的药物时，与苯二氮卓类药物相比，右美托咪定、丙泊酚或瑞芬太尼可缩短ICU住院时间、MV持续时间，能改善长期的神经认知预后。
2、选择合适的通气模式
哮喘患者在选择通气模式时，必须考虑潜在的气道阻力大小、是否存在气体陷闭、肺泡过度膨胀和允许性高碳酸血症。在呼吸机波形分析中，吸气峰压（PIP）的升高以及PIP到平台压（Pplat）梯度的增加表明存在气流阻力。PIP80~100cmH2O在重症哮喘机械通气患者中并不少见。由于哮喘的病理生理学不直接涉及肺泡，因此Pplat（反映肺顺应性或肺泡压力）有可能在正常范围内（20cmH2O）。因此，Pplat的增加可能提示与气体陷闭相关的支气管痉挛加重或发生张力性气胸。详见图1。
虽然容量控制与压力控制通气模式总体结果无差异，但哮喘患者首选容量控制模式，因为PIP和Pplat均可在该模式下直接监测，而压力控制模式则不能。必须记住，只要Pplat保持在30cmH2O以下，即使PIP水平非常高（这是哮喘的一大特点）也不会导致肺泡损伤（气压伤）。
当哮喘患者机械通气时，必须将压力上限重置到患者本身的PIP以上。否则，过早终止容量输送可能会导致严重的肺泡通气不足。下面的例子可以更好地解释这一点。假设支气管痉挛严重的哮喘患者的压力上限设置为40cmH2O，而其自身PIP为80cmH2O，当达到40cmH2O的压力时，容量输送将终止。由于解剖死腔容积（不参与气体交换的容积）占正常潮气量（6ml/kg）的三分之一（成人约150ml），所以当输送的潮气量远低于所设定的潮气量时，肺泡可能会出现低通气。因此，必须将最高压力上限设置在PIP（本假设情况中为80cmH2O）之上，以防止发生严重的肺泡低通气。随着支气管痉挛的突然改善（PIP下降），患者将继续接受设定的潮气量，肺泡压力不增加（图2）。
相比之下，PIP和Pplat不能在压力控制模式下进行监测。因此，只有当压力限制和设定的支持压力调整到固有气道阻力/压力之上时，患者才会在这种模式下获得足够的潮气量。伴随支气管痉挛程度的波动及其相关的气道峰压的突然变化，有可能存在提供极高的和有害的，或提供不可接受的低潮气量的风险，如果报警限制没有精心设置以及患者没有得到严密监控，这些风险很容易被忽视。如上述重度支气管痉挛患者，潜在PIP（气道压力）为80cmH2O，只有将压力上限及吸气压力/支持压力设置为80cmH2O时，患者才有可能获得足够的潮气量。如果发生支气管痉挛加重，此时PIP会增加（例如90cmH2O），患者将不能获得达标的潮气量；而支气管痉挛突然改善（PIP下降），如果不严密监控，患者将获得极高的和有害的潮气量（图3）。
3、动态过度充气
气体陷闭（图4），也被描述为呼气末内源性正压（PEEPi）、内源性PEEP、动态过度充气或呼气气流阻塞，可以通过测量呼吸暂停20-40秒期间呼出的气体总量（吸气末肺容积VEI）来量化。VEI大于20ml/kg与气压伤以及心肺相互作用不良有关。由于这项技术需要患者完全麻醉，不容易实施，所以不常规使用。通过对呼吸机波形图的实时分析，可更容易地发现PEEPi的存在。在分析容量控制模式下的压力-时间波形时，有两种确定PEEPi的方法：（1）对麻醉患者启动呼气末保持，观察到压力在已设PEEP基础上的增加（图5）；（2）发现Pplat和PIP同时增加，但二者梯度仍保持不变。作为鉴别诊断的一部分，张力性气胸也必须考虑在内（图1C和图6上）。
也可以通过容量控制模式下的流量/时间波形来确定PEEPi的存在，即呼气流量在下一次吸气开始前未能回到基线（图6中）。流量-时间波形出现下面两种情形时都提示PEEPi的存在：（1）呼气波形（降段）未回到基线；（2）吸气容积和呼气容积不相等时。在观察波形变化时，必须将呼吸机管路或气管插管周围存在泄漏的情况考虑进去（图6下）。
由于支气管痉挛可引起肺泡排空减慢和肺泡时间常数延长，因此调整呼吸机的设置以使呼气时间更长是减少PEEPi的基础。旨在实现这些目标的干预措施包括：（1）降低呼吸频率到每分钟6到10次；（2）减少吸呼比（例如1:4或者1:5）；（3）增加吸气流量（如80-100L/min）；（4）减少吸气时间；（5）减少吸气末暂停时间；（6）实施低潮气量4-6mL/kg。上述操作会带来高碳酸血症的加重（见下文允许性高碳酸血症）。推荐的初始呼吸机设置见表1。
尽管采取了上述预防措施，但仍有可能发生明显的气体陷闭。在这种情况下，困住的气体可以通过将ET导管与呼吸机断开20-30秒来手动减压，同时临床医师可通过双手环绕患者腋窝并向内挤压方式来进行胸壁减压。
在自主触发呼吸机（未麻醉）的机械通气患者中，低水平的外源性呼气末正压（PEEPe）（用以平衡PEEPi），被认为可以支撑气道开放。研究表明，在这些患者中额外给予PEEPe可以减少呼吸肌的机械做功，并改善呼吸运动、呼吸力学、呼吸机触发、通气/血流失调以及气体交换。此外，肺过度充气没有明显的恶化。然而，为麻醉的哮喘患者实施MV过程中，由于患者不需要付出任何努力，因此加入PEEPe对呼吸做功没有任何益处。事实上，由于麻醉的重症哮喘患者的气流阻塞更加弥漫，涉及从中央不可收缩气道到远端气道，因此，额外施加PEEPe实际上可能会加剧气体陷闭。因此，应考虑将这些患者的PEEPe设置为零（零呼气末压，即ZEEP）。
4、高压报警的处理
虽然进行机械通气的哮喘患者出现气道压力突然升高最可能原因是支气管痉挛加重，但也必须考虑其他原因，须首先确定压力的突然增加是继发于气道阻力的增加还是肺顺应性的恶化（图1）。图7描述了实用性鉴别方法。
5、允许性高碳酸血症
在重症哮喘患者中，二氧化碳潴留是由气流严重阻塞与气体陷闭（肺泡死腔）增加之间恶性循环的直接结果。总的肺泡通气恶化使得CO2无法排出，从而导致高碳酸血症。这种情况可由肺泡通气方程[肺泡通气量=（潮气量Vt-死腔容积Vd）呼吸频率）]解释，PaCO2水平与肺泡通气量成反比。根据这个方程，呼吸频率的增加会导致PaCO2的下降。然而，对于哮喘患者来说，呼吸频率的增加会导致整个呼气时间减少和动态过度充气（生理死腔容积）加重，从而导致高碳酸血症（PaCO2）加重以及胸内压增加，最终导致潜在的不良后果（低血压、气胸和气压伤）。
为了平衡与哮喘患者机械通气相关的风险，提倡允许性高碳酸血症策略（允许PaCO2平升高，但pH维持在7.2以上）。除了颅内压升高的患者，高碳酸血症一般耐受良好，而且其减轻炎症反应的效应可能带来额外的益处。只有在pH值绝对低于7.2时才应考虑使用碱化剂。然而，由于碳酸氢钠代谢产生的二氧化碳很容易穿过细胞膜，必须避免使用，否则会加重细胞内酸中毒。三羟甲基氨基甲烷（THAM，氨丁三醇）是一种不会代谢产生CO2的弱碱药物，在治疗高碳酸血症中已被证明是有效的。
6、体外膜肺氧合
体外膜肺氧合（ECMO）是一种并发症已知的侵入性治疗方法。虽然确切的适应症尚未明确，但一般推荐用于已进行最大程度常规治疗但反应不良的潜在可逆的心肺衰竭。关于ECMO在哮喘持续状态中的应用，仍缺少相关的文献报道。Mikkelsen及其同事对多中心国际体外生命支持组织注册表的回顾性分析表明，在注册表中的1257例成人患者中的24例使用ECMO的主要适应症是哮喘持续状态。总共有20例（83.3%）哮喘患者存活出院，而其他原因引起呼吸衰竭的患者中只有50.8%（优势比=4.86）得以存活。这并不奇怪，因为与急性哮喘有关的病理生理学改变是完全可逆的。早期使用ECMO，尤其是在难治性低氧血症或严重高碳酸血症（pH7.2）的情况下，主要目的是尽量减少MV的不良影响，如动态过度充气、气压伤和血流动力学不稳定。
哮喘持续状态的主要异常是高碳酸血症，而不是低氧血症，因此还必须考虑使用改良的ECMO技术，比如体外二氧化碳清除技术（ECCO2R）。相较于ECMO，体外二氧化碳清除技术需要的血流量更低，侵入性更少（仅需要一根静脉导管），工作强度更低。Brenner及同事报道使用ECCO2R成功救治了2例难治性哮喘持续状态的患者。当哮喘患者伴有严重难治性高碳酸血症且存在持续性酸中毒（pH7.2）时，当过高的气道压力限制了足够的潮气量输送到肺泡，或持续存在血流动力学不稳定时，可以考虑应用ECMO/ECCO2R设备治疗。
7、无创MV
虽然无创正压通气（non-invasivepositivepressureespiratory，NIPPV）在急性哮喘患者中的应用存在争议，尚未得到很好的证实，但越来越多的研究显示其潜在的益处。然而，目前关于无创MV对哮喘患者疗效是否确切，还缺乏相应的有力试验证明。Murase及其同事在一项回顾性研究中比较了使用NIPPV前后的情况，发现应用NIPPV的重症哮喘患者ET插管率降低。Fernandez及其同事们也报道了ET插管率减少，但在入ICU时间、住院时间或死亡率方面没有差异。其他较小的研究报道了氧合的改善、二氧化碳潴留的减少、气流阻塞的改善（FEV1）以及住院死亡率的下降。但另一项研究报道了住院时间延长。
8、持续哮喘的治疗
持续联合吸入支气管扩张剂（2-激动剂和抗胆碱能药物）必须通过呼吸机内部管路雾化单元进行，而不是直接从墙壁氧（中心供气系统）供给。由于大多数患者的支气管痉挛程度都很严重，因此吸入药物有效到达靶受体的可能性并不理想。因此，对于吸入治疗反应不良的患者，必须考虑其他药物，如静脉输注沙丁胺醇或皮下注射肾上腺素/特布他林。辅助全身皮质类固醇和静脉注射硫酸镁（每30分钟2g，最多10g）治疗的益处已经得到了充分证明。但是，在肾功能不全和其他原因导致镁离子蓄积时，必须谨慎使用镁剂。在住院患者中，建议静脉注射皮质类固醇（例如，氢化可的松100-200mg或等效剂量的其他皮质类固醇，每6小时1次），疗程为7-14天。
比例为70:30的氦氧混合气体的密度低于周围空气，尽管粘度相同。密度降低导致雷诺数降低，更容易出现层流而不是湍流，这种混合气体已被证明可改善难治病例的雾化药物输送。也有病例报道在严重难治性哮喘患者中使用吸入麻醉剂是有益处的。
由于机械通气以及血流动力学不稳定可能性的增加，再加上糖皮质激素和麻醉剂的使用，哮喘患者胃肠道应激性溃疡和静脉血栓栓塞的风险更高。因此，在这种情况下也必须执行标准剂量的应激性溃疡预防性治疗和抗凝治疗。
三、总结
对需要MV的重症哮喘患者进行适当和及时的管理，对于有理论和经验的临床医师来说是一项很有成就感的工作。临床医师对病理生理学的理解和呼吸机波形的正确解读，是实现正确、安全地管理这些患者的基础