什么是代谢酶的诱导？什么是代谢酶的抑制？其毒理学意义

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1.易感生物学标志（biomarkerof susceptibility）：反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标，主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。2外源化学物（xenobiotic）：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

3.生物学标志（biomarker）:指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。4.阈值（threshold）:阈剂量指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种轻微的异常改变所需要的最戚桐低剂量或浓度。5.终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质6.代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外。7.自由基(free radical)：是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。8.相加作用（addition joint action）：指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。9.拮抗作用（antagonistic jointaction）：多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。10.亚慢性毒性(subchronic toxicity)：指试验动物连续多日接触较大剂量的外来化学物所出现的中毒效应。

11.遗传毒理学（genetictoxicology）：研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应的科学12.细胞凋亡（apoptosis）：为维持内环境的稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。13.危险度（risk）：也叫危险性或风险，系指在具体的暴露条件下，某种因素对机体、系统或人群产生有害作用（损伤、疾病甚至死亡）的概率，确切地说是健康危险度。14.安全性评价（safetyevaluation）：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生的有害效应，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

1、毒理学主要分为哪三个研究领域答：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学

1、生物学标志可以分为

答：暴露生物学标志、效应生物学标志、易感生物学标志

毒理学一般将动物试验按染毒期限分成哪几类试验答：一般将动物实验按染毒期限分成四个范畴：急性毒性试验： 24小时内一次或多次染毒；

亚急性毒性试验：15-30天的重复染毒；亚慢性毒性试验：1-6个月的重复染毒；慢性毒性试验： 6个月以上的重复染毒。

5、为什么要研究剂量-反应关系，简述其前提和意义答：剂量-反应关系表示外源化学物的剂量与某一群高弯坦体中质反应的发生率之间的关系，即随着化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义，明确的剂量-反应关系是判断某种外源化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系的重要依据，剂量-反应关系研究所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；剂量-反应关系研究是安全性评价和危险性评定的重要内容。

1、生物转运方式包括哪三大类答：⑴主动转运：外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。

主动转运对于已吸收的化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。如: 许多外源化学物的代谢产物经由肾闹森脏和肝脏排出；机体需要的某些营养物质如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸收进入血液。主动转运的主要特点：①可逆浓度梯度转运，消耗能量；②，转运过程需要载体参加；③，载体对转运的化学物有特异选择性；④，受饱合限速和竞争性抑制的影响。载体是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制

⑵、被动转运：包括简单扩散，易化扩散和滤过。一、1、简单扩散的概念: 外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。

2. 简单扩散的特点：

不需要消耗能量，不需要载体，不受饱合限速与竞争性抑制的影响。

3、简单扩散能够进行的条件：

a膜两侧存在浓度梯度。如O2由肺泡进入血液和CO2由血液进入肺泡细胞。b外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系数来表示，即当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。c外源化学是非解离状态。解离型，极性大，脂溶性小，不易通过生物膜；反之，非离解状态的化学物容易透过。因此弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于非解离状态，易于透过生物膜。

二、1、易化扩散的概念：

非脂溶性的化学物，不能以简单扩散形式透过生物膜，它们可以与膜 上的载体结合由高浓度向低浓度处转运。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化合物，可在特定载体和顺浓度梯度的情况下进行转运。2、易化扩散的特点：a顺浓度梯度进行，不消耗谢能量。b需要载体。c转运非脂溶性化学物；d具有特异性和饱合性。三、1、滤过的概念滤过是指化学物质透过生物膜上亲水性孔道的过程。

主要动力是：渗透压梯度和液体静压。主要转运物质：分子直径小于膜孔的水溶性化学物，以水作为载体而转运。2、滤过的特点

不同生物膜孔径差别很大。肾小球中的生物膜孔径大，能够允许分子量小于白蛋白的物质通过。相反，其它细胞膜孔比较小，仅允许100-200D以下的物质通过。除水分子外，有些无机离子和有机离子等外源化学物，亦可滤过。

⑶、膜动转运。

胞吞：液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。入侵的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、铁蛋白等可通过吞噬作用被细胞清除。

胞吐：某些颗粒物液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放。

膜动转运对外源化学物或异物的清除转运具有重要意义

胃肠道 呼吸道 皮肤各自的吸收部位及其决定因素答：胃肠道

吸收部位：外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。决定因素：经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa, 以及胃肠道腔内的PH值。一些外源性化学物的结构或者性质与机体的营养素相似时，可以借助这些相同的特殊转运系统而吸收。

呼吸道吸收部位：空气中的外源性化学物主要从呼吸道吸收，其中以肺泡吸收为主。决定因素：（1）气态物质的吸收：易溶于水的气体在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯 气等；水溶性差的气体则可深入到肺泡，如光气、NO2。气态物质到达肺泡后，主要通过简单扩散透过呼吸膜而进入血液，这一过程受血气分配系数的影响。

（2） 气溶胶物质的吸收

影响气溶胶物质的吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。皮肤吸收部位：皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤大量地吸收，产生全身毒性。决定因素：经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。影响皮肤吸收的化学物本身因素：与化学物的脂溶性有关。与分子量成反比。皮肤的完整性，尤其是角质层的完整性。气温、湿度的影响。人体不同部位的皮肤（角质层厚度）毒物的通透性不同。不同物种动物的皮肤通透性不同。

氧化反应的主要酶系是什么答：催化氧化反应的酶系主要有: ①细胞色素P-450酶系； ②微粒体含FAD单加氧酶:③醇脱氢酶和醛脱氢酶；④胺氧化酶.其中①和②主要发生于微粒体中，是微粒体酶催化的反应；③和④主要发生在线粒体和胞浆中，是非微粒体酶催化的氧化反应

简单扩散发生的条件

答：①膜两侧存在浓度梯度。如O2由肺泡进入血液和CO2由血液进入肺泡细胞。②外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系数来表示，即当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。③外源化学是非解离状态。解离型，极性大，脂溶性小，不易通过生物膜；反之，非离解状态的化学物容易透过。因此弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于非解离状态，易于透过生物膜。

2、终毒物可以分为哪四类答：1亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。

毒作用的类型是什么 速发与迟发作用、局部与全身作用、可逆与不可逆作用、超敏反应、高敏感性与高耐受性、特异质反应

1、影响毒性的因素

答：毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响:1化学物因素：a、取代基的影响b异构体和立体构型 c同系物的碳原子数和结构的影响 d分子饱和度 e与营养物和内源性物质的相似性 2、理化性质：溶解度、分散度、挥发性、比重、电离度和荷电性3毒物与机体所处的环境条件：a气象条件b季节或昼夜节律 4机体因素：a物种间遗传学差异b个体遗传学差异c机体的其它因素。5化学物的联合作用：两种以上化学物同时或先后作用于机体时产 生的交互毒性作用。有五种类型：相加作用；独立作用；协同作用；加强作用；拮抗作用

1、急性毒性实验的目的？①确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平，以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。②为进一步的蓄积毒性试验、亚慢性与慢性毒性试验及特殊毒性试验提供剂量和判断指标的依据。

③阐明一种化合物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找出量-效关系，以便其毒性包括临床症状、生理生化和病理变化、毒性性质和可能的靶器官等有初步了解。为毒理学机制研究的初步探索。

④确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试物的代谢动力学过程。⑤研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。

最常用染毒途径答：①经口接触②经呼吸道接触③经皮肤接触

1、外源化合物的致突变的类型答：①基因突变②染色体畸变③染色体数目改变

常用的致突变试验有哪些答：1、鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）

检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株(his-)回复突变成野生型(his+)的能力

微核试验

2常用啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞(PCE)做微核试验

PCE是红细胞成熟的一个阶段，此时红细胞的主核已排出，微核容易辩认，PCE胞质含RNA染色与成熟红细胞易于区别，故为骨髓微核试验的首选细胞群

3单细胞凝胶电泳在电泳槽中，DNA断片在电场的作用下，由细胞核中移出，并向阳极泳动，经荧光染色后见到细胞核和移出的DNA断片，形成有如彗星一样的彗星头和彗星尾，故又称彗星试验4染色体畸变分析观察染色体形态结构和数目改变，又称细胞遗传学试验。

将观察细胞停留在细胞分裂中期相，用显微镜检查染色体畸变和染色体分离异常。5姐妹染色单体交换：它显然与DNA损伤和修复过程有关。作为一种简便和敏感的遗传学指标，它在诱变和肿瘤研究等领域中的应用十分广泛6果蝇伴性隐性致死试验：能检出点突变、小缺失、重排等。7显性致死试验它是评价化学毒物对雄性动物的生殖细胞遗传毒性较好的方法之一。：8荧光原位杂交技术：通过分析标记探针在被检对象中的显示状况而达到对特殊目标顺序进行检测、定位的目的。什么是对照，对照设立的意义，致突变实验中阴性和阳性对照如何设立答：阴性、阳性对照的设立：

阴性对照：即未处理对照或溶剂对照阳性对照：用某种已知能产生阳性反应的物质作对照

什么是修复障碍，及可能引起的毒作用是什么？

答：修复的局限性：某些损伤的修复可能被遗漏；损伤程度超过机体修复能力时，修复失效；修复所必需的酶或辅因子被消耗时，修复能力耗竭；某些毒性损害不能被有效地修复。如毒物与蛋白质的共价结合。修复障碍引起的毒性 1．炎症，其标志是微循环改变，炎性细胞聚集。2. 坏死，主要表现在细胞凋亡3. 纤维化，TGF-β在细胞外聚集引起纤维化，如肺纤维化4. 致癌作用，基因突变和染色体变异

3、对于致癌物检测方法有三大类答：1、短期试验2、动物致癌试验3、人类流行病学调查

3、简述发育毒性作用的特点答：发育各阶段发育毒性作用的特点①着床前期 ：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。也有例外，如小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。②器官形成期：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。③胎儿期：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。胎儿期接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产生效应，主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。④围生期和出生后的发育期 ：此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性地损伤机体的免疫系统。许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、自主和认知等方面的影响。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。

简述母体毒性与发育毒性的关系

答：1、具有胚胎毒性，但无母体毒性2、既有胚胎毒性，也有母体毒性

3、具有母体毒性，但不具有胚胎毒性4、既无母体毒性，也无胚胎毒性

（一定剂量范围内）

4、毒理学安全性评价程序的选用原则答：1根据化学物的种类和用途来选择相应的程序

2采用分阶段进行的原则，优先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。3在最短的时间内，用最经济的办法，取得最可靠的结果。

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