反流性哮喘的发病机制

1. 迷走神经调节的食管-支气管反射 食管和支气管树有共同胚胎起源和自主神经支配 。其建立在胃肠道(包括胃和食管) 和支气管发育共同起源胚胎前肠基础上。食管和肺的传入神经通路由起源于中脑孤束核的迷走神经支配, 而其中间神经元在延髓腹外侧疑核区和运动神经元相联系，反流物及酸刺激食管内各种机械感受器和化学感受器后再通过迷走神经反射影响气管。胃食管反流食物及液体 (以酸性为主) 吸人支气管内是造成哮喘的重要原因。经常反流可引起明显咽后壁炎症，酸性反流物刺激食管粘膜内因炎症而暴露的酸敏感受体，通过迷走神经反应提高气道反应性，支气管平滑肌紧张度增高，导致哮喘反复发作。因此，对久治不愈的慢性咳嗽及哮喘患者，必须考虑是否存在 GERD。动物实验研究发现[3]，健康狗食管内注入酸后肺功能明显降低，而切断其两侧颈背根迷走神经后肺功能无明显变化。因此，迷走神经反射可能在反流物和酸触发支气管收缩机制中发挥着重要作用。2.微量或大量酸反流作用 由于GERD，支气管和肺的效应细胞-靶细胞吸入酸性微粒，致支气管及肺血管通透性增加，出现肺水肿，支气管内分泌物增加，支气管痉挛，气道阻塞，哮喘发作。有作者认为胃酸的反流吸入气管直接刺激气管粘膜是引起哮喘、呛咳的主要机制。由于食管和气管的特殊解剖关系，反流物可直接经食管进入气管，使气管内 pH 值下降，通过轴索反射引起支气管痉挛，肺阻力增加；同时，进入气道的酸性胃内容物刺激并损伤呼吸道黏膜，产生化学性炎症。另外，胃肠内细菌可随食物进入呼吸道，引起呼吸系统细菌性炎症。然而，这些流经气管的反流物通常很难被证实，使用胃食管闪烁显像法或锝扫描来监测反流发作虽具有较高的特异性，但敏感性较低。Daoui等通过动物实验较为详细的阐述了酸引发气管神经纤维末梢释放速激肽(包括P 物质、神经激肽A、神经激肽B)引起气管微血管扩张、血浆渗出的机制。在健康猪和兔的食管中滴注稀盐酸后，气管血浆渗出量分别是未滴注酸的对照组的3 倍和5 倍，而使用神经激肽(neuro kinin,NK) 受体拮抗剂后, 气管血浆渗出量并不增加。由此可证实酸刺激气管引起微血管扩张、血浆渗出主要是通过释放速激肽来实现的, 同时神经激肽1(NK1) 和神经激肽3(NK3) 受体也参与了这一复杂过程。另有研究发现，气道酸暴露导致支气管收缩的同时，释放气管保护性物质一氧化氮(NO)，而预先使用NO合成酶抑制剂N(G)-硝基-左旋精氨酸甲酯(L-NAM E)则使支气管收缩明显增强。因此，NO也可能在其间发挥着重要作用。目前，尽管已有多种假设理论来解释酸反流物引起气道收缩，但其确切机制仍不清楚，有待进一步深入研究。3.支气管高反应性 气道高反应性是哮喘的主要特征。其主要的形成机制是：1酸性返流物刺激食管粘膜内因炎症而暴露的酸敏感受体，通过迷走神经反应提高气道反应性。2返流物被吸入肺部，直接刺激，损伤气道粘膜，导致炎症反应，气道反应性增高，增强了哮喘患者对各种触发因素的敏感性。李芹子等[6]研究发现，通过对目标豚鼠中下段食管灌注盐酸14天后，应用氧化乙酰胆碱静脉注射进行气管激发试验，随着乙酰胆碱的成倍增加，实验组和对照组有显著差异。通过多次盐酸灌注豚鼠食管发现，随着乙酰胆碱成倍增加，气道阻力明显增加。Stein 等[7]研究认为气道高反应性是GERD 引发支气管哮喘的最终通路。当气道受到反流物的刺激后, 多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，以及气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等均可诱导迷走神经反射和神经源性炎症而导致AHR 及呼吸道症状。肖旭[8]通过西沙比利改善胃食道返流并观察治疗前后肺功能的改变显示，随着胃食道返流症状的改善，肺功能也有所改善，两者呈正相关，说明胃食道返流对气管高反应性是有所影响的。推测胃食道返流物通过会厌进入气道，可能加重了气道慢性炎症过程，提示：物理、化学、生物因素对气道高反应性的影响是不容忽视的。4. 气道炎症 人体气道分布着致密的神经纤维，在一系列伤害性刺激作用下，外周神经末梢可通过轴索反射释放出速激肤和缓激肤，这些神经递质可直接或间接刺激气管壁上的神经激肤受体， 引发炎症反应。在炎症作用下，气道出现一系列防御反射如支气管痉挛、 黏液过度分泌、 血管扩张、 血浆渗出等。另外，变应原的激发可致鼻腔内神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 增加，而动物实验则表明NGF可导致气道A 型纤维转变为可引起中枢神经系统兴奋及外周神经源性炎症的速激肽表达纤维。并且动物实验已证实氢离子浓度增加和渗透压的改变可诱发神经源性炎症。也有研究者证实在豚鼠模型中，食管内酸可激活局部的轴索反射，即食管内酸通过局部神经反射引起支气管粘膜释放炎症性介质(如P物质等)，从而导致气道水肿。来运刚[9]等研究发现，GERD源性“哮喘”气道炎症以中性粒细胞浸润和IL-8升高为主要特点，不同于哮喘以嗜酸性细胞浸润、IL-5升高为主的气道炎症状态。当合并哮喘时，GERD可通过上述细胞因子的作用促进哮喘既有的气道炎症，进而加重其病程。可见气道炎症反应在胃食管返流导致哮喘的机制中亦扮有重要角色，这为激肽和缓激肽拮抗剂用于治疗伴有胃食管返流哮喘患者提供了理论依据。5.内脏高敏感 。