分泌型免疫球蛋白A（sIgA)

分泌型免疫球蛋白A（sIgA)是一种非常重要的抗体分子，在人体抵抗疾病的第一道防线起决定性作用。

英文全称：secretory immunoglobulin A，简称sIgA。

人体抵抗疾病的第一道防线是人体黏膜。人体黏膜的表面积约为400平方米，为人体皮肤面积的200倍，是病原微生物等抗原性异物入侵机体的主要门户，sIgA作为黏膜免疫的主要抗体，担负着重要的免疫功能。

黏膜免疫系统(Mucosal immune system，MIS)是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织。近年来发现该系统不仅具有一般性的屏障作用，而且还参与机体的体液免疫和细胞免疫过程，是执行局部特异性免疫功能的主要场所，在机体内环境的调节中起重要作用。

在人体黏膜中，呼吸道黏膜又特别重要。

呼吸道黏膜免疫系统(respiratory passage mucosa immune system，RMIS)是黏膜免疫系统的一个重要组成部分，是机体最先接触大量病毒、细菌等吸入性抗原的部位。分泌型免疫球蛋白A(slgA)是呼吸道黏膜表面主要的抗体，它在防御病毒、细菌、抗原黏附于呼吸道黏膜表面起重要作用。

呼吸道黏膜表面是机体与外环境之间的一道有效的防御屏障，其最主要的特征是产生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)。sIgA被认为是黏膜表面的免疫屏障，它能有效的抑制病原体粘附、定植或侵入黏膜表面，这种免疫排除作用能保护黏膜屏障的完整性和阻断病原体对机体的感染。

与普通的抗体分子相比，slgA具有许多优良拦晌凯特性：slgA分子中的J链将2个IgA单体接起来，由于每个IgA单体具有2个抗原结合部位，因此每个sIgA抗体即有4个抗原结合位点(四价)，从而比普通抗体分子具有更高的亲和力；slgA也具有很高的稳定性，其在黏膜表面的半衰期为IgG的3倍，其在人体外分泌道中的保护作用可以持续4个月以上。随着近年来人们对黏膜免疫在感染疾病过程中所扮演的角色进一步认识，slgA的作用被凸现出来，已成为黏膜免疫领域的一个焦点。

sIgA是免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）的一种。

免疫球蛋白A在正常人血清中的含量仅次于IgG，占血清免疫球蛋白含量的10～20%。

从结构来看，IgA有单体、双体、三体及多聚体之分。

按其免疫功能又分为血清型及分泌型两种，sIgA即分泌型IgA。

血清型IgA存在于血清中，其含量占总IgA的简唤85%左右。血清型IgA虽有IgG和IgM的某些功能，但在血清中并不显示重要的免疫功能。

分泌型IgA存在于分泌液中，如唾液、泪液、初乳、鼻和支气管分泌液、胃肠液、尿液、汗液等。分泌型IgA是机体粘膜局部抗感染免疫的主要抗体。故又称粘膜局部抗体。

IgA不能通过胎盘。新生儿血清中无IgA抗体，但可从母乳中获得分泌型IgA。新生儿出生4～6个月后，血中可出现IgA，以后逐渐升高，谨迟到青少年期达到高峰。

目前有关slgA的研究主要包括：slgA的基本结构(IgA、J链、SC)和功能关系，以及slgA与黏膜免疫有关疾病的研究进展。而与之相关的给药载体也有陆续的报道和发现，相信随着人们对sIgA结构、生物学功能及其临床研究应用，对口服疫苗、黏膜疫苗等新型给药载体的深入研究，必将给新药、疫苗的研发以及临床防治黏膜免疫疾病带来广阔的前景。

RMIS由有结构的黏膜滤泡和广泛分布在黏膜固有层中的弥散淋巴组织构成。黏膜滤泡主要指鼻相关淋巴组织(NALT)和支气管相关淋巴组织(BALT)。NALT和BALT是免疫应答的传入淋巴区，抗原由此进入MIS(黏膜免疫系统)，这些外来抗原被呼吸道黏膜上皮细胞摄取，通过抗原提呈细胞及膜细胞将抗原运送给T、B细胞，引发免疫应答，进而发挥免疫清除效应。弥散淋巴组织是免疫应答的传出淋巴区，浆细胞和致敏淋巴细胞通过归巢机制迁移至弥散淋巴组织，抗体和致敏淋巴细胞在此发挥生物学功能

黏膜免疫的一个重要特征就是产生分泌型抗体IgA(secretory immunoglobulin A，slgA)，slgA是黏膜表而分泌量最多的免疫球蛋白，且不易被一般的蛋白酶破坏，为黏膜免疫系统的主要效应分子。

1 slgA的结构

slgA最早是20世纪60年代由Tomasi等首先发现存在于外分泌液中的一种抗体，主要存在于乳汁、胃肠液、呼吸道分泌液等外分泌液中。其分子结构由2个IgA单体，l条J链和1条分泌片(secretory piece，SC)组成。

1．1 IgA的类型

人类IgA分为两种，即血清型IgA和分泌型IgA。血清型IgA主要存在于血清中，约占血清总Ig的12％一20％，大多数为单聚体，主要由肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生。与血清型IgA不同，分泌型IgA(sIgA)大多为二聚体结构(也有三聚体或四聚体结构)，主要位于乳汁(初乳中含量最高)、唾液、泪液中。人体外分泌液中的slgA主要以二聚体和高分子量的形式存在，正是sIgA的这种特异性多价结构，能够使病原体聚集、固定并最终在黏膜表面被中和，这也解释了为什么slgA对抗原的亲和力远远大于单体IgA。

1．2 分泌片SC的结构与功能

分泌成分(secretory component，SC)又称分泌片(secretory piece)是多聚免疫球蛋白受体(plgR)的胞外段部分，由黏膜上皮细胞及外分泌腺上皮细胞合成。分泌片(sC)的分子量为79．6 kDa，包含5个免疫球蛋白可变区(D1一D5)，每个可变区都含有100到110个残基，共连有42个非结构化的氨基酸。

SC分子中包含有各种多聚糖链，有七个N一糖基化位点，这些糖基化位点约占SC总分子量的22％。多聚糖链具有细菌复合物潜在的结合位点，研究发现SC能够结合致病性大肠杆菌，抑制其在HEp一2细胞中的传染性，此作用与SC含有的糖链呈剂量依赖性。SC在分泌液中也存在一种游离态的形式，与固定SC相似，游离态的SC可以直接参与机体的非特异性免疫防御，抑制病源微生物对黏膜表面的黏附。

SC主要的功能是保护slgA和介导细胞内多聚免疫球蛋白的转运。SC能守卫上皮细胞免遭微生物的入侵，保护slgA，使之不受环境中酶的破坏。其作用机制可能为：slgA的分泌片高度稳定，其多糖侧链具有防止蛋白酶降解的作用，分泌片对抗体分子的包裹使整个抗体分子变得十分稳定。此外，由于每分子slgA的转运都需要消耗一分子的SC，要使slgA分泌至黏膜表面并形成隔离保护层，调节SC的表达在黏膜免疫保护作用方面有重要意义。

1．3 J一链的结构

J一链是一个相对保守，15―16Kd的多肽链(含137个氨基酸)，在抗体生成、细胞分泌抗体过程中结合到多聚体IgA或多聚体IgM的半胱氨酸残基上。J一链是由B细胞产生，但并非所有B细胞都产生J链。J链的表达局限于黏膜固有层，游离的J链并未在细胞外发现，仅仅作为多聚体免疫球蛋白复合物的一部分，这就表明J链对IgA的分泌以及聚合有很重要的作用。Johansen等发现，J链对于保持与SC的亲和力有着重要的作用。因此说J链是SC结合IgA的重要媒介。

2 slgA的合成与分泌

接触到黏膜表面的病原微生物和抗原，首先被专门的抗原识别细胞(M细胞)识别， M细胞内陷形成一个口袋形状，将识别过的病原微生物和抗原摄入到M细胞的”口袋”内，传递给抗原提呈细胞(APCs)。APCs将这些抗原分解成抗原碎片，同时激活T辅助细胞产生细胞因子IL-4，IL-5，IL-6，IL-l0和转化生长因子β(TGF-β)。在这些细胞因子的协助下，B细胞增生并发育为成熟的浆细胞，分泌多聚体免疫球蛋白A(polymeric immunoglobulin，plgA)。plgAs必须经过跨膜转运穿过上皮细胞到达黏膜表面，才能发挥特异性保护作用。这一过程需要多聚体免疫球蛋白受体(polymeric immunoglobulin receptor，plgR)的参与。该受体位于黏膜上皮细胞的底外侧，由上皮细胞产生。pIgA与plgR结合，形成pIgR-plgA复合物，上皮细胞胞吞该复合物，在跨膜转运过程中，plgR发生裂解反应，plgR的细胞外部分裂解形成SC。pIgR―plgA复合物与SC结合，穿过黏膜上皮细胞到达黏膜表面，最终形成slgA。

3 介导sIgA分泌的主要细胞因子

调节sIgA的合成、分泌以及slgA介导的免疫应答都依赖于T细胞的辅助，主要是黏膜相关淋巴组织的T细胞和其分泌的细胞因子。根据产生细胞因子谱的不同，Th细胞分为Thl和Th2两种类型，Thl细胞主要分泌IL-2、IFN-Y、TNF、TGF-B等细胞因子；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子。目前多数文献报道较为一致的是，IL-4和TGF-13促进B细胞发生IgA类型转换，从而增强sIgA的产生，Th2细胞因子IL-5、IL-6和IL―10也可以增强IgA分泌，促进IgA定向性B细胞的分裂。比较有意思的是IFN-Y对slgA的影啊，Austin等人认为IFN-Y通过拮抗IL-4抑制IgA抗体的分泌。Amin等则在HT-29单层细胞的体外实验中发现，Thl型细胞因子IFN-y和Th2型细胞因子IL-4可促进IgA穿过肠道上皮增加IgA的跨膜转运。究竟IFN-Y对sI酣的调节是正性作用，还是负性作用，有待于实验进一步验证。

4 slgA的生物学功能

呼吸道是机体与外界环境接触最为密切的部位，而呼吸道黏膜覆盖在整个呼吸道表面，成为机体抗病原微生物侵袭的第一道防线。sIgA作为黏膜免疫系统的效应分子在呼吸道黏膜抗感染中发挥关键作用，sIgA的主要功能包括：(1)阻止病原微生物的黏附：病原微生物引起感染的首要条件是其黏附在组织细胞上，进而生长繁殖，形成集落并在局部定居，而sIgA能够阻止病原微生物黏附于黏膜表面，保护黏膜不受损害。其机制可能是sIgA可通过空间构象凝集、捕获黏膜层的病原体，并与之表面特异性结合位点结合，抑制他们的运动，使其丧失黏附能力。(2)中和细胞内病毒：通常情况下，抗体对细胞内的抗原几乎不起作用，但是sIgA能抑制细胞内病毒的复制、转录及组装。形成的slgA-病毒免疫复合物被plgR转运到粘液腔内，经呼吸道纤毛运动或肠蠕动排除体外。(3)溶解细菌：血清型IgA及slgA均无直接杀菌作用， 但可激活补体的C3旁路途径，与溶菌酶、补体共同引起细菌溶解。(4)调理吞噬作用：sIgA一旦分泌到肠腔就会与黏液混合，形成一层保护膜包被在上皮表面， 它能直接与病原微生物或食物抗原形成抗原一抗体复合物，以便于巨噬细胞的吞噬和清除。国内外有关的报道很多，但是最近报道在体内多形核细胞和体外kupffer细胞实验中清晰的证明，启动吞噬作用的是血清型IgA而非SIgA。

5．sIgA在临床中的应用

5.1 慢性结膜炎

刘钧等检测慢性眼结膜炎患者泪液SIgA和溶菌酶含量的变化，结果显示，慢性眼结膜炎患者泪液SIgA水平在治疗前非常显著地高于正常人组，经抗生素和中医中药治疗后2周，泪液水平已明显下降，但与正常人组比较，差异仍有显著性。提示慢性眼结膜炎患者泪液sIgA和溶菌酶含量的变化对临床观察预后有重要的价值。

5．2 口腔疾病研究

王统伍研究牙周病患者治疗前后血清IL-6、ha-CRP和唾液sIgA水平的变化的关系，结果显示，牙周病患者治疗前血清IL-6、ha-CRP和唾液sIgA水平均高于正常人。此外，还证实了血清IL-6、ha-CRP水平和唾液sIgA水平呈正相关关系。血清IL-6、ha-CRP和唾液sIgA水平的测定，可以做为了解牙周病病情、观察疗效的重要的指标。与此研究结果相反，Akopian研究发现唾液sIgA水平低下将引起口腔慢性炎症及感染。

5．3 呼吸道感染疾病的研究

唾液中含有的抗感染物质主要是分泌型IgA(sIgA)。在多种呼吸道感染性疾病过程中，唾液slgA含量可有显著的变化。顾涛研究表明，慢性支气管炎患者唾液sIgA在治疗前非常显著地高于正常人组。可能是由于慢性支气管炎患者在呼吸道受到病毒或细菌感染时，黏膜局部产生免疫应答，sIgA的合成和分泌增加，从而发挥局部免疫作用。陆婉秋研究儿童支气管哮喘与唾液中slgA相关性，发现健康儿童唾液中sIgA含量水平明显高于哮喘初诊及治疗组，提示健康儿童黏膜免疫功能强于哮喘初诊及治疗组，哮喘儿童存在黏膜免疫功能低下。因此，通过测定唾液slgA的含量不仅可以了解患者黏膜局部的免疫状态，在某种程度上还有助于疾病的早期诊断。

5．4 泌尿生殖系统疾病研究

孙彬彬等探讨测定阴道分泌物中slgA含量的对细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、混合感染的诊断价值。认为阴道分泌物中sIgA含量的测定，可作为细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、混合感染的辅助诊断措施或疗效观察手段之一。该研究结果与黄晓敏等实验结果相同。比较符合国内外一些学者的报道，从而说明局部黏膜免疫在病原菌感染中的作用和地位。

初次尿路感染患者的尿液中，其sIgA浓度较正常人尿液中的浓度高，在离体和在体的实验研究都证明sIgA对预防反复尿路感染的发生有较大的作用。刘杰等研究发现下尿路感染时尿液中slgA水平与非感染时尿液sIgA水平无明显变化，而肾盂肾炎病人尿液中slgA水平明显升高。该结果与David Greenwell报道一致，此研究提示slgA在上尿道和下尿道分泌有明显不同，这种差异是由于上尿路感染时分泌slgA能力增强，抑制细菌的粘附，而下尿路不产生slgA所致。因而测定尿中slgA在上尿道感染和下尿道感染的临床定位诊断有很重要的意义。

5．5 slgA与疫苗

迄今为止，大多数疫苗都是通过注射来刺激全身免疫系统产生血清型抗体对抗引起疾病的病原体。与注射疫苗相比，口服疫苗使用比较方便，也避免了注射器可能带来的疾病传染。随着基因工程的飞速发展和植物转化技术的完善，利用植物生物反应器可生产方便、廉价、有效、不需要纯化就可直接口服的疫苗口引，即通过抗原蛋白基因在植物可食部位的表达，直接食用后激发人体黏膜免疫系统产生抗体，预防疾病。

霍乱弧菌是人类霍乱的病原体，而霍乱毒素(cholera toxin，CT)是霍乱弧菌的重要致病因子，是已知致腹泻肠毒素中毒性最强的肠毒素。霍乱的保护性免疫作用研究表明，免疫后全身或局部产生的抗体IgG和IgM虽有作用，但不是主要的，通过肠道黏膜局部产生并分泌到肠道黏膜表面的抗体sIgA在对抗CT方面，发挥最重要的保护作用。霍乱毒素B亚基(CT-B)不具备毒性，不能导致腹泻，同时保留强免疫原性及佐剂活性，因此，CT―B被认为是研制霍乱疫苗的重要候选抗原。Arakawa等进行了转基因以植物口服疫苗的小鼠实验，他们用表达了霍乱弧菌B亚基的生马铃薯喂小鼠，结果刺激小鼠产生血清型抗体IgG和slgA，保护小鼠不受霍乱毒素的影响。

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