支气管哮喘是怎么形成的？

生活中常可见到男女老少都会患哮喘病，喘的表现虽然大同小异，但哮喘原因却是多种多样的。常见的哮喘有以下几种：
　　支气管哮喘，是一种过敏性疾病多数在年幼或青年时发病，并在春秋季或遇寒时发作。哮喘发作时来去较快,且以呼气性困难为特点；哮喘停止后如同正常人一样。但如反复发作，不能缓解，可发展为肺气肿、肺心病。
　　喘息性支气管炎，病人除有慢性支气管炎的症状：长期咳嗽、咳痰外；还伴有明显的喘息，并多在呼吸道感染时加重。通常在寒冷季节发病，以中老年人居多数。这种病若控制不好，晚期往往发展为肺气肿、肺心病。
　　另外是支气管肺癌，当癌瘤堵塞大支气管时，也可引起喘息。病人呼气、吸气时均感到困难。以上几种哮喘都是支气管或肺部的疾病所引起，称为肺源性哮喘。
　　还有一类哮喘是心脏疾病所引起，称心源性哮喘。病人通常有冠心病，风湿性心脏病，心肌病或高血压病，出现左心衰竭，造成肺部瘀血、气体交换障碍，发生哮喘。这种喘息常在夜间发作，多在睡熟后1、2小时突然发生呼吸困难。病人因胸闷气憋而突然惊醒，被迫坐起来喘气、咳嗽、咯粉红色泡沫样痰。多数病人坐起来后，喘息就减轻，这个过程叫夜间阵发性呼吸困难。
　　此外,还有一种职业性哮喘，就是说哮喘与某些职业有关，例如工作中接触某些化学或金属化合物，引起哮喘。它们的主要特点是：与某种特定物质接触或在某些特定环境里，可引起本病发作，一旦脱离接触，症状就消失了。
【病学病理】
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哮喘患病率的地区差异性较大，各地患病率约1%～13%不等，我国近年上海、广州、西安等地抽样调查结果，哮喘的患病率约1%～5%。全国五大城市的资料显示13～14岁学生的哮喘发病率为3～5%，而成年人患病率约1%。男女患病率大致相同，约40%的患者有家族史。发达国家高于发展中国家，城市高于农村。
疾病早期，因病理的可逆性，肉眼观解剖学上很少器质性改变。随疾病发展病理学变化逐渐明显，肉眼可见肺过度充气及肺气肿，肺柔软疏松，可合并有肺大泡。支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓。支气管壁增厚、粘膜肿胀充血形成皱襞，粘液栓塞局部可发现肺不张。显微镜下的改变比较明显。即使在轻症的哮喘患者，可见气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与嗜中性粒细胞浸润。哮喘发作期，气道粘膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物贮留，支气道平滑肌痉挛，纤毛上皮剥离，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变。若哮喘长期反复发作，表现为支气管平滑肌的肌层肥厚，气道上皮细胞下的纤维化等致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。
【病因和发病机制】
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一、病因 哮喘的病因还不十分清楚，大多认为是多基因遗传有关的变态反应性疾病，环境因素对发病也起重要的作用。
（一）遗传因素 许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。目前，对哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明，有多位点的基因与变态反应性疾病相关。这些基因在哮喘的发病中起着重要作用。
（二）促发因素 环境因素在哮喘发病中也起到重要的促发作用。相关的诱发因素较多，包括吸入性抗原（如：尘螨、花粉、真菌、动物毛屑等）和各种非特异性吸入物（如：二氧化硫、油漆、氨气等）；感染（如病毒、细菌、支原体或衣原体等引起的呼吸系统感染）；食物性抗原（如鱼、虾蟹、蛋类、牛奶等）；药物（如心得安、阿斯匹林等）；气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的诱发因素。
二、发病机制 哮喘的发病机制不完全清楚。多数人认为，变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。
（一）变态反应 当变应原进入具有过敏体质的机体后，通过巨噬细胞和T淋巴细胞的传递，可刺激机体的B淋巴细胞合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性的IgE受体（FcεR1）。若过敏原再次进入体内，可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE交联，从而促发细胞内一系列的反应，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，产生哮喘的临床症状。
根据过敏原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（OAR）。IAR几乎在吸入过敏原的同时立即发生反应，15～30分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。LAR约6小时左右发病，持续时间长，可达数天。而且临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。LAR的发病机制较复杂，不仅与IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，主要是气道炎症反应所致。现在认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用、许多介质和细胞因子参与的一种慢性气道炎症疾病。LAR主要与气道炎症反应有关。
（二）气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的基本的病理改变和反复发作的主要病理生理机制。不管哪一种类型的哮喘，哪一期的哮喘，都表现为以肥大细胞，嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞为主的多种炎症细胞在气道的浸润和聚集。这些细胞相互作用可以分泌出数十种炎症介质和细胞因子。这些介质、细胞因子与炎症细胞互相作用构成复杂的网络，相互作用和影响，使气道炎症持续存在。当机体遇到诱发因素时，这些炎症细胞能够释放多种炎症介质和细胞因子，引起气道平滑肌收缩，粘液分泌增加，血浆渗出和粘膜水肿。已知多种细胞，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、上皮细胞、巨噬细胞和内皮细胞都可产生炎症介质。主要的介质有：组胺、前列腺素（PG）、白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF－A）、嗜中性粒细胞趋化因子（NCF－A）、主要碱基蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、内皮素-1（ET-1）、粘附因子（abhesion molecules, AMs）等。总之，哮喘的气道慢性炎症是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的，相互作用形成恶性循环，使气道炎症持续存在。其相互关系十分复杂，有待进一步研究。
（三）气道高反应性（AHR） 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘患者发生发展的另一个重要因素。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。气道上皮损伤和上皮内神经的调控等因素亦参与了AHR的发病过程。当气道受到变应原或其它刺激后，由于多种炎症细胞释放炎症介质和细胞因子，神经轴索反射使副交感神经兴奋性增加，神经肽的释放等，均与 AHR的发病过程有关。AHR为支气管道哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。从临床的角度来讲，极轻度AHR需结合临床表现来诊断。但中度以上的AHR几乎可以肯定是哮喘。
（四）神经机制 神经因素也认为是哮喘发病的重要环节。支气管受复杂的植物神经支配。除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。支气管哮喘与β-肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质，如血管肠激肽（VIP）、一氧化氮（NO），以及收缩支气管平滑肌的介质，如P物质，神经激肽等。两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。
支气管哮喘的常见发病原因:
1.吸入物　吸入物分为特异性和非特异性两种。前者如尘螨、花粉、真菌、动物毛屑等；非特异性吸入物如硫酸、二氧化硫、氯氨等。职业性哮喘的特异性吸入物如甲苯二异氰酸酯、邻苯二甲酸酐、乙二胺、青霉素、蛋白酶、淀粉酶、蚕丝、动物皮屑或排泄物等，此外，非特异性的尚有甲醛、甲酸等。
2.感染　哮喘的形成和发作与反复呼吸道感染有关。在哮喘患者中，可存在有细菌、病毒、支原体等的特异性IgE，如果吸入相应的抗原则可激发哮喘。在病毒感染后，可直接损害呼吸道上皮，致使呼吸道反应性增高。有学者认为病毒感染所产生的干扰素、IL-1使嗜碱性粒细胞释放的组胺增多。在乳儿期，呼吸道病毒（尤其是呼吸道合胞病毒）感染后，表现哮喘症状者也甚多。由于寄生虫如蛔虫、钩虫引起的哮喘，在农村仍可见到。
3.食物　由于饮食关系而引起哮喘发作的现象在哮喘病人中常可见到，尤其是婴幼儿容易对食物过敏，但随年龄的增长而逐渐减少。引起过敏最常见的食物是鱼类、虾蟹、蛋类、牛奶等。
4.气候改变　当气温、温度、气压和（或）空气中离子等改变时可诱发哮喘，故在寒冷季节或秋冬气候转变时较多发病。
5.精神因素　病人情绪激动、紧张不安、怨怒等，都会促使哮喘发作，一般认为它是通过大脑皮层和迷走神经反射或过度换气所致。 6.运动　约有70%～80%的哮喘患者在剧烈运动后诱发哮喘，称为运动诱发性哮喘，或称运动性哮喘。典型的病例是在运动6～10分钟，停止运动后1～10分钟内支气管痉挛最明显，许多患者在30～60分钟内自行恢复。运动后约有1小时的不应期，在此期间40%～50%的患者再进行运动则不发生支气管痉挛。临床表现有咳嗽、胸闷、气急、喘鸣，听诊可闻及哮鸣音。有些病人运动后虽无典型的哮喘表现，但运动前后的肺功能测定能发现有支气管痉挛。本病多见于青少年。如果预先给予色甘酸钠、酮替芬或氨茶碱等，则可减轻或防止发作。有关研究认为，剧烈运动后因过度通气，致使气道粘膜的水分和热量丢失，呼吸道上皮暂时出现克分子浓度过高，导致支气管平滑肌收缩。
7.哮喘与药物　有些药物可引起哮喘发作，如心得安等因阻断β2-肾上腺素能受体而引起哮喘。约2.3%～20%哮喘患者因服用阿司匹林类药物而诱发哮喘，称为阿司匹林哮喘。患者因伴有鼻息肉和对阿司匹林耐受低下，因而又将其称为阿司匹林三联症。其临床特点有：服用阿司匹林可诱发剧烈哮喘，症状多在用药后2小时内出现，偶可晚至2～4小时。患者对其他解热镇痛药和非甾体抗炎药可能有交叉反应；儿童哮喘患者发病多在2岁以前，但大多为中年患者，以30～40岁者居多；女性多于男性，男女之比约为2∶3；发作无明显季节性，病情较重又顽固，大多对激素有依赖性；半数以上有鼻息肉，常伴有常年性过敏性鼻炎和（或）鼻窦炎，鼻息肉切除术后有时哮喘症状加重或促发；常见吸入物变应原皮试多呈阴性反应；血清总IgE多正常；家族中较少有过敏性疾病的患者。关于其发病机制尚未完全阐明，有人认为患者的支气管环氧酶可能因一种传染性介质（可能是病毒）的影响，致使环氧酶易受阿司匹林类药物的抑制，即对阿司匹林不耐受。因此当患者应用阿司匹林类药物后，影响了花生四烯酸的代谢，抑制前列腺素的合成，使PGE2/PGF2α失调，使白细胞三烯生成量增多，导致支气管平滑肌强而持久的收缩。
【临床表现】
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一、症状 与哮喘相关的症状有咳嗽、喘息、呼吸困难、胸闷、咳痰等。典型的表现是发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。严重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管扩张药或自行缓解。早期或轻症的患者多数以发作性咳嗽和胸闷为主要表现。这些表现缺乏特征性。哮喘的发病特征是①发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重。②时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重。③季节性：常在秋冬季节发作或加重。④可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期。认识这些特征，有利于哮喘的诊断与鉴别。
二、体检 缓解期可无异常体征。发作期胸廓膨隆，叩诊呈过清音，多数有广泛的呼气相为主的哮鸣音，呼气延长。严重哮喘发作时常有呼吸费力、大汗淋漓、紫绀、胸腹反常运动、心率增快、奇脉等体征。
三、实验室和其他检查
（一）血液常规检查 发作时可有嗜酸性粒细胞增高，但多数不明显，如并发感染可有白细胞数增高，分类嗜中性粒细胞比例增高。
（二）痰液检查 涂片在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞，可见嗜酸性粒细胞退化形成的尖棱结晶（Charcort-Leyden结晶体），粘液栓（Curschmann螺旋）和透明的哮喘珠（Laennec珠）。如合并呼吸道细菌感染，痰涂片革兰染色、细胞培养及药物敏感试验有助于病原菌诊断及指导治疗。
（三）肺功能检查 缓解期肺通气功能多数在正常范围。在哮喘发作时，由于呼气流速受限，表现为第一秒用力呼气量（FEV1），一秒率（FEV1/FVC%）、最大呼气中期流速（MMER）、呼出50％与75%肺活量时的最大呼气流量（MEF50%与MEF75%）以及呼气峰值流量（PEFR）均减少。可有用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。经过治疗后可逐渐恢复。
（四）血气分析 哮喘严重发作时可有缺氧，PaO2和SaO2降低，由于过度通气可使PaCO2下降，pH值上升，表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，可有缺氧及CO2潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。如缺氧明显，可合并代谢性酸中毒。
（五）胸部X线检查 早期在哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态；在缓解期多无明显异常。如并发呼吸道感染，可见肺纹理增加及炎症性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。
（六）特异性过敏原的检测 可用放射性过敏原吸附试验（RAST）测定特异性IgE，过敏性哮喘患者血清IgE可较正常人高2～6倍。在缓解期可作皮肤过敏试验判断相关的过敏原，但应防止发生过敏反应。
【诊断】
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一、 临床诊断依据：
1、反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。
2、发作时在双肺可闻及散在弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。
3、用平喘药能明显缓解症状。或上述症状可自行缓解。
4 除外其他疾病所引起的喘息，气急，胸闷和咳嗽。
5 临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）至少应有下列三项中的一项：1 支气管激发试验或运动试验阳性；2 支气管舒张试验阳性 3 昼夜PEF变异率大于等于20%
符合1-4条或4 5 条者可以诊断支气管哮喘。通过随诊治疗后的反应符合哮喘的规律，可以确定诊断。
二、协助哮喘确诊的检查：
症状不典型者（如无明显喘息和体征），应按具体情况选择下列检查，至少应有下列三项中的一项阳性，结合平喘治疗能明显缓解症状和改善肺功能，可以确定诊断。
1、支气管激发试验或运动试验阳性：支气管激发试验常采用组织胺或乙酰甲胆碱吸入法。吸入组织胺累积剂量7.8mol或乙酰甲胆碱浓度8mg/ml以内，肺通气功能（FEV1）下降20％者为气道高反应性，是支持支气管哮喘的有力证据，一般适用于通气功能在正常预计值的70％或以上的患者。