治疗肺癌的分子靶向药都有哪些？该如何选择适合自己的？

抗肿瘤治疗已经进入了精准医疗时代，可以说肺癌是精准医疗时代的代表，也可以说是精准医疗时代的开拓者。肺癌是最早实现精准治疗的肿瘤之一，这个精准治疗就体现在基因检测上。不同的病人基因型不同，而靶向药物就是针对不同的敏感基因作为靶点而发挥作用，因此，使用靶向药物前常规需要进行基因检测。针对肺癌的靶向治疗中，每一种靶向药物的作用点不同，通过基因检测可以有的放矢的选择相应的靶向药物来进行治疗。

肺癌可以做哪些基因检测？

非小细胞肺癌基因检测最好是检测8个基因：EGFR, KRAS, HER2, ALK, ROS1, MET, BRAF，RET。二代高通量测序技术可以一次性检出所有基因。它们分别对应的靶向药物如下。如今也有检测机构推荐16个或者21个基因检测。但实际上，很多基因型检测出来目前并无相应的药物，对临床治疗指导意义不大且价格昂贵。

EGFR基因突变：

19号外显子缺失、21号外显子L858R/L861、18号外显子G719X和G719、20号外显子S768I，这类突变可对应针对EGFR的第一、第二代TKI抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼（2992）。EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的多个随机对照研究显示，这四种药物对比化疗均可显著改善患者疾病进展时间，且不良反应显著低于化疗。

此外，二代药物阿法替尼还被FDA批准用于18~21外显子少见点突变（Leu861Gln，Gly719Ser，Gly719Ala，Gly719Cys，Ser768lle）患者的治疗。二代达克替尼可用于EGFR敏感基因突变（19del及L858R）的一线治疗。

EGFR20号外显子点突变T790M，提示一、二代靶向药获得性耐药，对第三代TKI抑制剂奥西替尼（9291)有效。奥西替尼也用于EGFR敏感基因突变（19del及L858R）的一线治疗。

EGFR20号外显子插入突变可能预测对一、二代TKI抑制剂的获得性耐药。

KRAS变异与TKI抑制剂原发耐药有关；KRAS变异与EGFR变异在肺癌患者重叠率<1%。

ALK基因和ROS基因突变:

ALK基因重排，对ALK抑制剂敏感，ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼。其中，塞瑞替尼仅批准用于一代ALK抑制剂耐药后的二线治疗。阿来替尼还能显著降低脑转移发生和脑转移进展的风险。其他的ALK抑制剂比如劳拉替尼，也已被FDA批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼耐药后的治疗。

ROS-1重排阳性对一代ALK抑制剂（克唑替尼）敏感，如果一线使用克唑替尼进展后，指南推荐采用与ALK阳性患者靶向治疗进展后类似的处理模式。

其他突变

BRAFV600E突变可选择威罗菲尼、达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼（MEK抑制剂）；高水平MET扩增或MET外显子14突变可选择克唑替尼；RET重排可选择卡博替尼、凡德他尼；HER2突变可选择曲妥珠单抗及阿法替尼。不同于EGFR及ALK基因突变对应靶向药物研究较为成熟，BRAF、RET、MET等基因突变对应的靶向药物还需要更多的临床试验来证实其疗效及毒副反应。

除了靶向治疗，如今肺癌的免疫治疗同样研究的如火如荼，免疫治疗药物使用前同样需要做基因检测，目前建议的靶标为PDL1和TMB（肿瘤突变负荷），其他用于指导药物使用的更精确的靶标仍在进一步研究中。